Hintergrund

Das zentrale Problem bei der Therapie von bösartigen Hirntumoren (malignen Gliomen) stellen die Tumorrezidive dar, die in mehr als 80 % der Fälle in enger Nachbarschaft zum Primärtumor entstehen. Als Ursache dieser Rezidivtumoren werden kleinste Tumorreste in der Tumorrandregion oder in die peritumorale Umgebung „ausgewanderte“ Tumorzellen angesehen, die im Rahmen der mikrochirurgischen Resektion meist nicht zu entfernen sind und von der nachfolgenden Strahlentherapie nicht vollständig zerstört werden können. Aufgrund des lokal invasiven Wachstums, der fehlenden Fernmetastasierung sowie der nahezu sicheren Rezidivbildung wird die Radioimmuntherapie als eine innovative und vielversprechende Methode zur gezielten Zerstörung lokaler Tumornester angesehen, die nach Standardtherapie (Operation und Bestrahlung bzw. kombinierte Radiochemotherapie) additiv durchgeführt werden kann.
Hierbei werden Antikörper, welche gegen spezifische Eiweißstrukturen von Tumorzellen (Antigene) gerichtet sind, an ein radioaktives Nuklid (131Iod oder 188Rhenium) gekoppelt (= radioaktiv markiert) und in die Resektionshöhle verabreicht. Dort binden sie zum einen an die Tumorzellen im Bereich des Resektionsrandes und werden zudem mit dem Tumorödem in das umgebende Gewebe „geschwemmt“, wo die dort noch vorhandenen Tumorzellen durch die Strahlung des angekoppelten radioaktiven Nuklids selektiv zerstört werden. In unserer Klink werden Antikörper gegen das Eiweiß „Tenascin“ verwendet. Es bietet sich als Zielstruktur für die Radioimmuntherapie von malignen Gliomen vor allem deshalb an, weil sich im normalen menschlichen Hirngewebe fast kein Tenascin findet während es in malignen Gliomen sehr stark exprimiert wird.
Seit 2004 wird der Tenascin-Antikörper an Rhenium-188 gekoppelt. Rhenium-188 ist ein radioaktives Element von dem wir uns Vorteile gegenüber dem zuvor angewandten Iod-131 versprechen. So hat Rhenium-188 im Vergleich zu Iod-131 eine 4-5fach größere Reichweite und die Strahlung dringt damit tiefer in das umliegende Gewebe, um verbliebene Tumorzellen zu zerstören. Auch hat Rhenium-188 eine viel höhere Energie, so dass die Tumorzellen mit einer höheren Dosisleistung behandelt werden. Ein weiterer Vorteil ist die viel kürzere Halbwertszeit, die einen verkürzten stationären Aufenthalt für den Patienten (48h nach Gabe der Antikörper) bedeutet.
Erste Studien über den Einsatz von Radioimmuntherapien mit Antikörpern bei Hirntumoren berichten überwiegend über gute Erfolge. Die medianen Überlebenszeiten konnten im Vergleich zur herkömmlichen Therapie signifikant gesteigert werden. Die bisherigen Erfahrungen deuten auf eine geringe systemische Toxizität und fehlende Auswirkungen auf andere Organe (Leber, Nieren, blutbildendes Knochenmark) hin. Fokal neurologische, unmittelbar im Anschluss an die Therapie aufgetretene Nebenwirkungen sind medikamentös in den meisten Fällen vermeidbar, in den wenigen Fällen, in denen sie auftreten aber gut beherrschbar und deuten auf eine relativ hohe Toleranz des umgebenden gesunden Hirngewebes hin.

Wie wird die Radioimmuntherapie durchgeführt?

Voraussetzung für diese lokale Therapieform ist das Vorhandensein eines Silikon-Reservoirs (Ommaya-Reservoir), welches unter der Kopfhaut liegt und mit einem dünnen Katheter verbunden ist, dessen Spitze mit kleinen Austrittsöffnungen versehen ist und in die Operationshöhle hineinreicht.

Dieses Reservoir kann durch die Haut mit einer dünnen Kanüle angestochen werden. Auf diese Weise kann Flüssigkeit aus der Operationshöhle abgezogen, es können aber auch Medikamente in die Operationshöhle hinein gespritzt werden. Die radioaktiv markierten Antikörper sind in wenig Flüssigkeit gelöst und werden über das Reservoir in die Operationshöhle gespritzt. Je nach Ansprechen auf die Radioimmuntherapie wird diese in mehreren Zyklen (geplant sind insgesamt drei Zyklen) durchgeführt.

Die erforderliche Vordiagnostik und die Therapie werden im Rahmen eines etwa 5-tägigen stationären Aufenthaltes durchgeführt:

Vordiagnostik:

• Durchgängigkeitsprüfung des Ommaya-Reservoirs:
  Hier wird unter einer Kamera ähnlich der Therapie eine leicht radioaktive Substanz über das Reservoir in die Höhle appliziert, um zu prüfen, ob eine freie Durchgängigkeit zwischen Reservoir und Resektionshöhle besteht. Zudem muss hierbei eine Kommunikation mit den mit Hirnwasser gefüllten Hohlräumen des Gehirns (Liquorräume) ausgeschlossen werden.
  
  

A - System frei durchgängig	B - Kommunikation mit den Liquorräumen
Abb. 2: A) Unauffällige Durchgängigkeitsprüfung. Zur Darstellung kommen der Schlauch der Butterfly-Kanüle (1), das unter der Haut gelegene Ommaya-Reservoir (2) und die Resektionshöhle (3); auch in den Aufnahmen eine Stunde nach Einspritzen der Substanz (untere Reihe) zeigt sich kein Abfluss in das Liquorsystem B) Kommunikation des Reservoirs mit den Liquorräumen. Eine Stunde nach Einspritzen der Substanz über das Ommaya-Reservoir stellen sich die Liquorräume und der Liquorkanal entlang des Rückens dar. In diesem Fall ist keine Radioimmuntherapie möglich.

• Kernspintomographie
• Positronenemissionstomographie mit [18F]FDG (radioaktiv markierter Zucker zur Darstellung des Zuckerstoffwechsels des Gehirns) und mit [18F]FET (radioaktiv markierte Aminosäure zur Darstellung des Aminosäuretransports des Gehirns)

Abb. 3: MRT und FET PET Verlaufsuntersuchungen einer Patientin mit Z.n. Operation eines anaplastischen Astrozytoms im Mai 1999 und anschließend 2 Zyklen Radioimmuntherapie. Die Aufnahmen zeigen einen rezidivfreien Verlauf über bisher mehr als 7 Jahre seit der Operation

Therapie:

Zunächst erfolgt eine sterile Punktion des Ommaya-Reservoirs und es wird versucht, etwas Gewebeflüssigkeit aus der Resektionshöhle abzuziehen. Im Anschluss wird die Antikörper-Lösung langsam einspritzt, je nach Größe der Tumorhöhle wird mit 1 bis 2 ml Kochsalzlösung nachgespült. Der Patient bleibt dann 2 Stunden unter Beobachtung. Nach Therapie werden mehrfache Ganzkörperaufnahmen angefertigt, um den Verbleib der Therapiesubstanz zu dokumentieren (1,5h, 18h, 24h und 48h nach Therapie). Zusätzlich werden mehrfach Blutproben entnommen und der Urin über 48 Stunden nach Therapie gesammelt.

Welche Nebenwirkungen kann die Radioimmuntherapie haben?

Zu den bisher bekannten Nebenwirkungen gehören Kopfschmerzen, Übelkeit, Häufung von Anfallsereignissen, Zunahme der vorbestehenden neurologischen Symptomatik (Sprachstörungen, Wortfindungsstörungen, Konzentrationsstörungen, motorische Schwächen) und Veränderungen der Haut im Bereich der Injektionsstelle (Haarausfall über dem Reservoir, vermehrte Gefäßzeichnung). Denkbar ist auch eine Infektion des Reservoirs mit der damit verbundenen Gefahr einer Infektion in der Operationshöhle. Da die Patienten während und nach der Therapie regelmäßig untersucht werden, würde man bei Verdacht auf eine Entzündung im Bereich des Reservoirs dieses unverzüglich entfernen und eine medikamentöse Therapie mit Antibiotika beginnen. Da der Antikörperkomplex in geringem Maß auch über die Blutbahn in den Körper aufgenommen wird, kann es theoretisch zu einer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion und damit der Blutbildung kommen. Bei einigen Patienten entwickeln sich im Blut humane Anti-Maus-Antikörper (=HAMA), die sich durch die Verabreichung von körperfremden Eiweiß (Tenascin-Antikörper) bilden können, die aber weitere Therapien nicht beeinträchtigen und keine allergischen Reaktionen hervorrufen. Es ist Vorsorge getroffen, dass bei allen Nebenwirkungen eine kompetente ärztliche Versorgung zur Verfügung steht.

Welche Medikamente werden zusätzlich gegeben?

Um eventuelle Nebenwirkungen zu vermeiden, werden parallel zur Radioimmuntherapie Begleitmedikamente verabreicht. Zur Prophylaxe einer eventuellen Hirnschwellung wird Fortecortin verabreicht. Da dieses Medikament wiederum zu Magenbeschwerden führen kann, wird während der Fortecortin-Gabe auch ein Magenschutz (Pantozol) gegeben. Um möglichen Krampfanfällen vorzubeugen wird vor und während der Therapie Phenytoin gegeben (falls keine eigene oder eine ungenügende (Medikamentenspiegel?) antiepileptische Einstellung vorhanden!). Beide Medikamente werden nach der Therapie langsam reduziert und abgesetzt. Am Tag der Therapie wird zusätzlich eine Kopfschmerzprophylaxe (Nedolon P) durchgeführt sowie ein krampflösendes und leicht beruhigendes Medikament (Frisium) verabreicht.
Sollte die Therapie statt mit 188-Rhenium mit 131-Iod durchgeführt werden, wird zusätzlich nicht radioaktives Iod (Kaliumjodatum) und ein Schilddrüsenhormon (Euthyrox) verabreichet, um eine mögliche Aufnahme des radioaktiven Iods in die Schilddrüse zu vermeiden.

Ein- und Ausschlusskriterien